01
什么是NK细胞？
02
NK细胞的抗癌原理是什么？
T细胞和NK细胞都能识别并杀死癌细胞，但它们以非常不同的方式进行。
03
NK细胞疗法是什么？
通俗地说，细胞免疫疗法就是采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，使其数量倍增，然后再回输到人体，一方面用来消除癌细胞、突变细胞，另一方面激活和增强机体免疫力，控制癌细胞的转移和复发。这类疗法包括CAR-T、TCR-T、NK等，目前在全球被广泛的研究。
尽管我们所有人体内都有NK细胞，它们可以迅速进行防御并直接攻击肿瘤细胞，起到保护我们远离癌症的作用。但是人体内NK细胞数量较少，仅占白细胞的10％。并且研究发现，人类到了25岁以后，免疫力下降，NK细胞数量变得更少，肿瘤患者及肿瘤术后患者体内NK细胞的数量及活性都发生了一定的改变，不能非常有效地发挥抗癌作用。
目前，国内外的研究人员现在正在开发多种方法来释放NK细胞针对肿瘤的活性，从而提高基于NK细胞的治疗的效力和特异性。
04
NK细胞的国际进展有哪些？
目前国际上的研究人员认为，基于NK细胞的过继细胞疗法（ACT），包括基因修饰的嵌合抗原受体（CAR）-NK细胞，比基于T细胞的疗法更安全。在临床开发中，基于NK细胞的治疗策略还包括活化细胞因子的NK细胞，以及靶向NK细胞表面受体的抗体。
根据clinicaltrials数据库显示，截止4月23日，全球范围内NK 细胞免疫疗法相关的临床试验有225例正在进展中，且大部分都是由医院或者学术机构自主开展的学术研究；应用到癌症治疗领域的研究，有174例临床试验在进展。
国际上用于肿瘤免疫治疗的NK细胞策略主要有以下类。
体外活化的自体或异体NK细胞方法
联合NK细胞和单抗药（如免疫检查点抑制剂）来诱导抗体特异的细胞毒性
嵌合抗原受体改造的NK细胞：能显著提高NK细胞疗效特异性。这个思路和CAR-T的构建类似：CAR包括胞外的识别结构域（如scFv）识别肿瘤特异性抗原；一个跨膜结构域，和一个胞内信号结构域（CD3ζ 链）可以诱导NK细胞的活化。
根据德克萨斯大学安德森分校癌症中心 I / IIa期试验的结果，以CD19为靶点的脐血来源的嵌合抗原受体（CAR）自然杀伤（NK）细胞疗法治疗使患有复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的患者出现临床缓解，并且没有重大毒性反应。该试验结果发表在《新英格兰医学杂志》上。
在参与该研究的11位患者中，有8位（73％）对治疗有反应，其中7位完全缓解，这意味着他们在中位随访13.8个月时无疾病迹象。
输注后1个月内对CD19 CAR NK细胞疗法的反应明显，并且在输注后1年内确认了这项治疗的持久性。
这是一种新型的疗法，首先需要从脐带血库中存储的脐带血中分离出NK细胞，并对它们进行基因工程改造，引入可识别癌细胞表面靶标的CAR。这些CAR NK细胞回输给患者。
与CAR-T疗法相比，其更大的优势在于不会引起移植物抗宿主病（GVHD），这是一种在CAR-T疗法中常见的由供体T细胞攻击受体中的健康细胞引起的破坏性疾病。由于NK细胞不会引起GVHD，因此可以将它们从供体提供给接受者，而无需进行匹配。这意味着您可以从一个供体中制备多个剂量的CAR NK细胞来治疗多个患者。 从诊断到癌症治疗的时间大大缩短。
AFM13联合cbNK细胞治疗
在2021年AACR会议上，由全球知名的美国MD安德森癌症中心公布的一项脐血来源的自然杀伤（cbNK）细胞联合先天细胞接合剂（ICE®）AFM13（CD16A / CD30）治疗淋巴瘤的初步临床试验结果：
所有四名患者均出现强烈响应，病灶显著缩小，其中包含两名完全缓解和两名部分缓解，总体客观缓解率为100％；
没有观察到细胞因子释放综合征，神经毒性综合征或移植物抗宿主病的事件；
研究人员说，“这项开创性的人体研究为我们提供了初步的安全性和有效性数据。这些初步结果表明，AFM13可能具有帮助NK细胞靶向和破坏癌细胞的潜力，为治疗各种血液学和实体瘤提供选择。在我们入组的前四名患者中，客观缓解率达到100％的结果令人印象深刻。
AFM13是一种的先天性细胞接合剂（ICE®），可激活自身免疫系统来攻击CD30阳性的血液系统肿瘤。AFM13通过激活自然杀伤（NK）细胞和巨噬细胞，让免疫细胞释放穿孔素，在肿瘤细胞膜上形成孔，粒酶通过该孔进入肿瘤细胞，触发CD30阳性肿瘤细胞的特异性和选择性杀伤。
NK细胞激活细胞因子
FDA即将批准一款NK细胞激活细胞因子，白介素15（IL-15）超激动剂N-803（Anktiva；以前为ALT-803），目前开发该疗法的公司ImmunityBio预计将在2021年向FDA批准N-803联合BCG疫苗的生物制剂许可申请，以治疗非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）患者。
如何正确看待NK细胞疗法？
由于全球面对癌症这个世界公敌仍然需要更多有效的治疗手段，因此，包括NK已及其他细胞免疫疗法，都是科学家们为了战胜癌症这个目的而不断研发的新兴疗法。
癌症治疗从来都不是一种疗法就能大功告成的，需要多种治疗手段的联合治疗，手术、放疗和化疗的三大中流砥柱地位无人能撼动，但是这三大传统疗法还未满足治疗需求。因此，靶向药、免疫治疗和细胞治疗接连问世，来弥补传统疗法的不足。通过修复肿瘤患者的免疫功能、提高其抗肿瘤能力将代表肿瘤治疗的发展方向。癌症免疫治疗、细胞免疫治疗的地位不容忽视。
北京大学肿瘤医院的朱军教授说道：从肿瘤专科医生的角度，我认为细胞免疫疗法虽然不能全面替代癌症临床治疗中别的疗法，但它有它的作用，有它的帮助，也应该有它的一席之地，不能一棍子打死。而且在细胞免疫治疗领域的研究上，我们并不比美国做得晚，做得少。但是，我们有我们的软肋，就是缺乏合理的管理和审批以及监控监管，导致细胞免疫治疗研究长期游走在灰色地带。对于患者和临床医生而言，只有在严格监管下的免疫细胞疗法以及产品才能保障临床的安全和有效。”
因此，对于这类新技术大家应该理性对待。也希望相关部门能尽快规范新兴疗法的审批管理和监控监管，让对患者有益的医疗手段能够早日正规实施。
参考资料：
